‍黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤，死亡率高，治疗难度大。目前黑色素瘤的治疗通常包括手术切除、冷冻治疗和化疗，但这些标准治疗大多存在易损伤正常组织、引起瘢痕、疼痛和感染等副作用。为客服这些局限性，人们开发了不同的透皮给药系统，具有给药方便、可持续释放药物等特点。但由于坚固的皮肤角质层屏障（10 μm~ 20 μm）和真皮内缺乏血管，导致大多数透皮给药系统的药物透过效率较低，且单一疗法对癌症的治疗效果不理想。这样一些问题明显限制了癌症的透皮治疗应用。

　　图1负载Fuc-CuS NPs和DOX的响应性气泡泵微针用于黑色素瘤治疗的示意图

　　该团队利用岩藻聚糖作为稳定剂制备了Fuc-CuS NPs，并证明其在酸性和近红外光照条件下，可明显产生活性氧（ROS）和消耗谷胱甘肽（GSH）。Fuc-CuS NPs具有39.77%的光热转化效率，循环光实验证明其稳定性良好。将NaHCO₃嵌入到负载Fuc-CuS NPs和DOX的微针系统中，构建了一种气泡泵微针（Bubble pump microneedles，BPMNs）。透皮释放实验证明，在pH=5.5条件下，BPMNs对荷载的释放量达77%，而在中性环境只有21%，表明BPMNs拥有非常良好的酸响应性。

　　图2 酸环境和热反应能有效促进Fuc-CuS NPs诱导产生ROS和消耗GSH

　　为证明BPMNs促进药物渗透效果，研究人员以水凝胶模拟皮肤组织发现药物的穿透深度从350.24 μm± 3.49 μm（0 min）增加到469.83μm± 1.07 μm（30min），表明NaHCO₃产生的CO₂气泡显著加速了药物的扩散。用猪皮研究了负载不同量NaHCO₃（0%、10%、25%，w/w）的BPMNs纵向穿透深度，结果显示BPMN组的穿透深度较无NaHCO₃的微针组显著增加。

　　对Fuc-CuS NPs与DOX联合作用效果以及作用机制进行了验证。在体外，Fuc-CuS NPs和DOX联合光照组（DOX/CuS+L）表现出更强的细胞毒性作用。机制研究发现，DOX/CuS+L组可产生高水平的ROS。实验证明，低剂量DOX不仅能通过干扰细胞核中核酸合成引发癌细胞的凋亡，还能够通过影响线粒体提高H₂O₂含量来增强Fuc-CuS NPs介导的CDT，进而触发肿瘤细胞死亡。

　　以荷黑色素瘤小鼠作为疾病模型，评价BPMN-CuS/DOX抗肿瘤效果。BPMN-CuS/DOX在近红外光照下，对肿瘤具有非常明显的抑制作用。肿瘤组织切片结果为，与BPMN-DOX组和BPMN-CuS加光照组相比，BPMN-DOX/CuS加光照组肿瘤细胞损伤和凋亡明显，坏死程度更严重，表明BPMN-CuS/DOX通过将CDT、PTT与CT相结合，明显地增强了抗黑色素瘤疗效。

　　综上所述，该研究设计并构建了一种气泡泵微针系统，将这种微针插入皮肤，NaHCO₃暴露于酸性肿瘤微环境中可产生CO₂气泡，促进药物的主动迁移。Fuc-CuS NPs有着非常明显的类芬顿反应催化活性和光热特性。低剂量DOX不仅通过化疗诱导细胞凋亡，还可增加细胞内H₂O₂含量使ROS持续产生。BPMN-CuS/DOX通过CDT、PTT和CT的结合，在体内外均显著抑制了黑色素瘤的生长。有效解决了药物透皮效率低、单药治疗效果不佳的问题，为实现更有效、方便和安全的经皮肿瘤治疗提供了新思路。

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